Terapia genowa w dystrofii mięśniowej Duchenne’a

W ostatnich dniach listopada br. firma Sarepta ogłosiła, że Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) rozpoczęła pierwszy przegląd regulacyjny terapii genowej w dystrofii mięśniowej Duchenne’a. W oświadczeniu Sarepta poinformowała, że agencja zaakceptowała wniosek o przyspieszoną rejestrację leku, znanego jako SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec) i podejmie ostateczną decyzję do 29 maja 2023 roku. Jeżeli FDA zatwierdzi SRP-9001, będzie to pierwsza terapia genowa w tej chorobie.

Czym jest dystrofia mięśniowa Duchenne’a?

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a to choroba genetyczna powodująca postępujący i nieodwracalny zanik mięśni. Jest to najczęściej występująca, a także jedna z najszybciej postępujących dystrofii mięśniowych. U podłoża choroby leży mutacja genu DMD, kodującego białko dystrofinę. Dystrofina jest odpowiedzialna za łączenie aktyny z błoną komórkową oraz przekazywanie sygnałów w komórkach. Jej brak powoduje uszkodzenia błony komórkowej i nekrozę komórek mięśniowych. Gen powodujący chorobę jest sprzężony z chromosomem płci, dlatego zapadają na nią niemal wyłącznie chłopcy. Pierwsze objawy pojawiają się między 3. a 8. rokiem życia. W wieku 12 lat większość pacjentów nie jest w stanie samodzielnie chodzić, a średnia długość ich życia wynosi zaledwie 28 lat.

Jak dotąd nie ma żadnej skutecznej formy leczenia tej choroby – stosowane są kortykosteroidy opóźniające jej rozwój, a także nowoczesne formy rehabilitacji i zabiegi ortopedyczne pomagające w częściowym przywróceniu sprawności. Badania nad rozwojem terapii genowej w chorobie Duchenne’a są prowadzone od lat 90. i stanowią ogromną nadzieję dla pacjentów i lekarzy zajmujących się tym schorzeniem.

Więcej o badanej terapii

SRP-9001 ma na celu dostarczenie genu kodującego mikro-dystrofinę (skróconą, ale funkcjonalną wersję białka dystrofiny) do komórek mięśniowych organizmu za pomocą wektora wirusowego. Terapia jest opracowywana wspólnie przez firmy Sarepta i Roche.

Decyzja FDA na temat zatwierdzenia produktu SRP-9001 będzie oparta na łączonych wynikach z kilku badań klinicznych fazy 1 i 2 – SRP-9001-101, SRP-9001-102 oraz SRP-9001-103. Wyniki z trwającego obecnie badania klinicznego 3 fazy SRP-9001-301 (EMBARK) są spodziewane dopiero w ostatnich miesiącach 2023 roku.

W badaniu SRP-9001-101 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność terapii genowej u 4 pacjentów z chorobą Duchenne’a w wieku od 4. do 7. roku życia. Pacjenci byli oceniani przy użyciu skali North Star Ambulatory Assessment (NSAA), używanej do pomiaru funkcjonalnych zdolności motorycznych u chodzących osób z chorobą Duchenne’a. Skala ta ocenia 17 podstawowych funkcji motorycznych i służy do monitorowania postępu choroby i efektów leczenia. Maksymalny wynik możliwy do uzyskania wynosi 34 punkty i oznacza w pełni samodzielne funkcjonowanie. Po czterech latach obserwacji całkowite wyniki NSAA dla pacjentów leczonych SRP-9001 były o 9,9 punktu (średnie nieskorygowane) i 9,4 punktu (średnie metodą najmniejszych kwadratów) lepsze niż w porównywalnej kohorcie zewnetrznej (p=0,0125). Pacjenci ci mają obecnie średnio ponad 9 lat, czyli są w wieku, w którym potencjalnie można spodziewać się szybkiego pogorszenia funkcji motorycznych.

W czerwcu br. Sarepta zaprezentowała wyniki z okresu jednego roku obserwacji z badania 1 fazy SRP-9001-103 (ENDEAVOR), w którym wykorzystano SRP-9001 w docelowej dawce handlowej. Do badania włączono 38 uczestników, w tym 20 uczestników w wieku od 4 do 7 lat (kohorta 1) oraz rozszerzoną kohortę obejmującą pacjentów starszych chodzących i niechodzących. W kohorcie 1 pacjenci leczeni SRP-9001 wykazywali poprawę o 3,8 punktu (średnie nieskorygowane) i poprawę o 3,2 punktu (średnie metodą najmniejszych kwadratów) w skali NSAA rok po leczeniu, w porównaniu z kontrolą zewnętrzną ważoną wskaźnikiem skłonności (p=0,0001). Po roku, stosując nieskorygowane średnie, całkowite wyniki NSAA u pacjentów leczonych SRP-9001 poprawiły się o 4 punkty z 22,1 do 26,1, a uczestnicy kontroli zewnętrznej poprawili się o 0,2 punktu z 21,9 do 22,1. Uczestnicy badania odnotowali również statystycznie istotną poprawę w czasowych testach czynnościowych rok po leczeniu w porównaniu z kontrolą zewnętrzną.

Profil toksyczności leku był podobny we wszystkich dotychczasowych badaniach. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym związanym z leczeniem były wymioty oraz przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniu 9001-103 wystąpiło jedno poważne zdarzenie niepożądane pod postacią zapalenia mięśnia sercowego w kohorcie 2 (starsi pacjenci ambulatoryjni w wieku >8 lat). Pacjent nie miał jednak żadnych objawów przedmiotowych ani podmiotowych dysfunkcji skurczowej, a rezonans magnetyczny serca po miesiącu od otrzymanego leczenia wykazał prawidłową czynność i częściowe ustąpienie zmian w mięśniu sercowym.

Nadzieja na poprawę jakości życia

„Duchenne jest nieubłaganie degeneracyjną i niezmiennie śmiertelną chorobą, pozbawiającą dzieci mięśni i funkcji motorycznych […]” – powiedział Doug Ingram, prezes i dyrektor generalny Sarepta Therapeutics. – „Nasze zgłoszenie wniosku o przyspieszone zatwierdzenie oraz jego akceptacja przez FDA jest niezwykle ważnym kamieniem milowym w naszych wysiłkach zmierzających do jak najszybszego wprowadzenia potencjalnie zmieniającej życie terapii genowej pacjentów z Duchenne”.

Na podstawie: