Zgoda FDA na terapię w adrenoleukodystrofii

Terapia genowa o nazwie Skysona, dopuszczona do leczenia dziecięcej mózgowej adrenoleukodystrofii (ang. childhood cerebral adrenoleukodystrophy – CALD) jest efektem ponad dziesięcioletniej pracy firmy biotechnologicznej Bluebird bio, która zajmuje się opracowywaniem terapii genowych dla ciężkich zaburzeń genetycznych i chorób nowotworowych. W dniu 16 września br. FDA przyznała przyspieszoną zgodę na terapie genową tej niezwykle rzadkiej choroby mózgu u dzieci.

Terapia Skysona oparta jest na komórkach macierzystych pobranych od pacjenta i stanowi pierwszy dostępny lek w Stanach Zjednoczonych na CALD. CALD dotyka najczęściej młodych chłopców i zazwyczaj prowadzi do poważnej niepełnosprawności lub śmierci.

Niniejsza zgoda wydana przez FDA jest drugą w ciągu czterech tygodni Bluebird bio, po decyzji FDA z 17 sierpnia w sprawie kolejnej terapii genowej dotyczącej talasemii beta. Decyzje te zostały wydane pomimo obaw FDA o ryzyko związane z leczeniem, a dokładniej z ryzykiem rozwoju nowotworu. Eksperci zwołani przez FDA w czerwcu br. w celu weryfikacji obu terapii jednogłośnie głosowali za obiema, zgadzając się, że ich korzyści przeważają nad potencjalnymi skutkami ubocznymi. Zarówno CALD, jak i ciężka postać talasemii beta należą do chorób rzadkich, chociaż CALD jest znacznie rzadszą jednostką chorobową.

Co ciekawe, CALD jako rzadka choroba stała się inspiracją do filmu pt. „Olej Lorenza” z 1992 roku, , który opowiada o chłopcu z adrenoleukodystrofią i jego rodzicach poszukujących lekarstwa na tę chorobę. CALD charakteryzuje się nagromadzeniem szkodliwych kwasów tłuszczowych w mózgu i układzie nerwowym, co prowadzi do problemów z uczeniem się i zachowaniem, zanim jeszcze dojdzie do poważniejszych uszkodzeń neurologicznych.

W Stanach Zjednoczonych każdego roku rodzi się około 50 chłopców, u których rozwinie się CALD. Bluebird bio spodziewa się leczyć około 10 pacjentów rocznie.

Terapia Skysona, podawana w postaci jednorazowej infuzji, będzie kosztować 3 miliony dolarów. Cena ta sprawia, że terapia Skysona jest jedną z najdroższych, jakie kiedykolwiek wprowadzono do jednorazowego użytku.

Terapia Skysona jest przeznaczona dla dzieci w wieku od 4 do 17 lat, które są we wczesnych stadiach choroby. Przyspieszona aprobata wydana przez FDA oznacza, że Bluebird bio musi potwierdzić korzyści swojej terapii w dalszych badaniach. Firma planuje wykorzystać dane z długoterminowego badania kontrolnego, a także od pacjentów leczonych komercyjnie.

Bluebird starał się o pełną zgodę Skysony, ale uzyskano zgodę warunkową po analizie czerwcowej. Dyrektor generalny Bluebird bio, Andrew Obenshain przyznał, że „gdyby przyznano pełną zgodę, prawdopodobnie byłby to najszybszy sposób na dostarczenie terapii pacjentom”.

Zatwierdzenie przez FDA nie ogranicza zastosowania Skysona w zależności od dostępności zgodnego dawcy przeszczepu komórek macierzystych wśród rodzeństwa, który Bluebird wcześniej proponował jako wskazania terapii. Procedura przeszczepienia może w niektórych przypadkach spowolnić lub nawet zatrzymać postęp choroby.

Zdecydowana większość chłopców z CALD nie ma takiego rodzeństwa, a przeszczepy od niezgodnych lub niespokrewnionych dawców niosą ze sobą znaczne ryzyko. Terapia Skysona oferuje alternatywę, która obiecuje korzyści na lata, dzięki zastąpieniu wadliwego genu odpowiedzialnego za CALD.

W głównym badaniu oceniającym terapię Skysona 29 z 32 leczonych pacjentów osiągnęło główny cel badania czyli brak zgonów w ciągu dwóch lat lub rozwoju poważnej niepełnosprawności funkcjonalnej. Dalsze badania wykazały, że korzyści utrzymywały się przez pięć lat u większości pacjentów, którzy byli obserwowani przez tak długi czas. Obecnie trwa kolejne badanie z udziałem 35 pacjentów

Jednak, FDA podniosła szereg kwestii dotyczących sposobu analizy tych danych, a także skali korzyści dla pacjentów, dla których dostępne są przeszczepy. Ponadto, u trzech pacjentów, którym podano Skysona, wiele miesięcy później rozwinął się nowotwór hematologiczny. U dwóch pacjentów rozwój choroby nowotworowej był bezpośrednio związany z leczeniem, prawdopodobnie spowodowanym przez zmodyfikowanego wirusa użytego do stworzenia Skysony. Pracownicy FDA wskazali, że sądzą, że z czasem rozwinie się więcej przypadków.

Bilans ryzyka vs. korzyści

Na czerwcowym spotkaniu prowadzono dyskusję o potencjalnym ryzyku terapii, której ostatecznym wnioskiem było, że odpowiednio silny monitoring pozwoli na zminimalizowanie działań niepożądanych. Jednym z nich jest nowotwór hematologiczny, zwany zespołem mielodysplastycznym, który może przekształcić się w białaczkę. Istnieją jednak możliwości jego terapii. Wśród trzech pacjentów z tym powikłaniem, dwóch było w remisji od czerwca

„Ogólnie rzecz biorąc, rodziny postrzegają rzeczy jako uleczalne vs. nieuleczalne” – powiedziała Amy Waldman, dyrektor medyczny Centrum Leukodystrofii w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii, w wywiadzie poprzedzającym zatwierdzenie FDA.

Ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego otrzymało oznaczenie nazywane „black-box”, przyznawane najbardziej niebezpiecznym działaniom niepożądanym. Zalecenie określa, że lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów wykonując badania krwi co najmniej co sześć miesięcy i przez coroczne sekwencjonowanie komórek przez 15 lat od podania leku.

Na czerwcowym spotkaniu doradcy FDA uzgodnili, że kompromis między korzyściami Skysona, a potencjalnym ryzykiem jest najwyraźniejszy u pacjentów, którzy nie mają zgodnego pod względem antygenów HLA. spokrewnionego dawcy do przeszczepu komórek macierzystych. W przypadku pacjentów, których dawcy są zgodni, ale nie są spokrewnieni, wybór między produktem Skysona, a przeszczepem jest bardziej złożony. „Tylko dlatego, że ktoś jest zgodny, dopasowany pod względem antygenów HLA, nie oznacza, że jest idealnym dawcą”, powiedziała Christine Duncan, lekarka z Boston Children’s Hospital, która pomogła w przeprowadzeniu jednego z badań Skysona, w wywiadzie poprzedzającym decyzję FDA. „Dla dzieci, które mają dopasowanego niespokrewnionego dawcę, jest to inna analiza ryzyka i korzyści, ale mam nadzieję, że będziemy w stanie temu podołać wspólnie z pacjentami.

Rodzice i członkowie rodzin pacjentów z CALD, którzy przemawiali w czerwcu, opisali niepewność związaną z oczekiwaniem na dopasowanie przeszczepu, a także swoje obawy przed skutkami ubocznymi przeszczepu, które mogą obejmować poważne powikłanie znane jako choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Bradford Zakes, ojciec chłopca, który zmarł na CALD powiedział „To choroba, w której czas równa się mózg”. Dodał, że „dostęp do alternatywnej terapii, którą można wdrożyć szybko i bez opóźnień, byłby po prostu przełomem w życiu młodych chłopców urodzonych z tą wyniszczającą chorobą”. Warto dodać, że dzieci, które są czarne lub latynoskie, mają mniejsze szanse na znalezienie dawcy w krajowych rejestrach.

Podsumowując, Bluebird bio spodziewa się, że Skysona będzie dostępna do końca roku i planuje współpracę z ośrodkami, które mają doświadczenie w leczeniu CALD i transplantacji komórek macierzystych, w tym Boston Children’s Hospital i CHOP. Ze względu na rzadkość choroby firma nie zawiera umów ubezpieczenia z ubezpieczycielami Skysona, tak jak to miało miejsce w przypadku innej terapii genowej, za którą oferuje zwrot części kosztów, jeśli pacjenci nie będą nadal czerpać korzyści.

Decyzja o zatwierdzeniu terapii Skysona w USA została wydana nieco ponad rok po zatwierdzeniu w Europie.

Na podstawie: