Możliwe zatwierdzenie terapii genowej i seria ważnych badań zapowiadają pracowity rok dla rozwoju leków w dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD).
Dwa potencjalne zatwierdzenia przez FDA i trzy wyniki badań klinicznych w zaawansowanych fazach mogą zmienić krajobraz leczenia DMD w 2023 roku. Zbliżająca się decyzja FDA o zatwierdzeniu terapii genowej SRP-9001 firmy Sarepta, spodziewana w maju, jest najważniejszym wydarzeniem w rozwoju leków.
Oprócz zbliżającej się decyzji o zatwierdzeniu SRP-9001, syntetyczny steryd vamorolone firmy Santhera i ReveraGen może otrzymać zatwierdzenie FDA w październiku. Tymczasem przeciwciało pamrevlumab firmy FibroGen i terapia komórkami macierzystymi CAP-1002 firmy Capricor oczekują danych z fazy III do połowy 2023 roku, a dane z fazy II EDG-5506 firmy Edgewise spodziewane są pod koniec roku.
Szeroka gama mechanizmów terapii i różne etapy ich rozwoju oznaczają, że badane terapie mają różne perspektywy zatwierdzenia, zgodnie z algorytmem Likelihood of Approval firmy GlobalData. GlobalData czyli firma macierzysta Clinical Trials Arena, ocenia prawdopodobieństwo zatwierdzenia leku przy użyciu kombinacji uczenia maszynowego bazującego na algorytmach sztucznej inteligencji oraz własnego algorytmu, tak aby obliczyć prawdopodobieństwo ostatecznego zatwierdzenia leku na rynku.
W miarę jak wzrasta aktywność w zakresie opracowywania leków na DMD, eksperci twierdzą, że dziedzina ta zmierza w kierunku medycyny spersonalizowanej i podejść opartych na wielu terapiach. Szeroka gama rodzajów terapii, które są obecnie w przygotowaniu – od terapii genowych po małe cząsteczki – odzwierciedla rosnące przekonanie o wielostronnym podejściu do leczenia, wyjaśnia dr Oscar Mayer, dyrektor Laboratorium Funkcji Płuc w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii.
„Ostatecznie klinicyści specjalizujący się w leczeniu DMD powinni przyjąć podejście podobne do tego, jak onkolodzy podchodzą do terapii nowotworów” – mówi Mayer. Dodaje, że „Powinno się używać wielu leków, aby zająć się chorobą ze wszystkich różnych poziomów”.
Wyzwania związane z opracowywaniem leków
DMD, jest rzadką genetyczną chorobą neurodegeneracyjną powodującą postępującą utratę mięśni, głównie u młodych chłopców. Choroba charakteryzuje się zmianami w białku dystrofiny, które jest kluczowe dla budowy połączeń mięśniowych.
Do tej pory cztery leki otrzymały przyspieszone zatwierdzenie FDA do leczenia DMD. Wszystkie z nich są terapiami typu exon-skipping. Leki te mogą zwiększyć ekspresję mikrodystrofiny – krótszej i częściowo funkcjonalnej formy dystrofiny – wyjaśnia dr Eric Hoffman, badacz rozwoju leków na Uniwersytecie Binghamton w Nowym Jorku i dyrektor generalny ReveraGen BioPharma. Terapie polegające na pominięciu eksonów dotyczą jedynie podgrupy pacjentów i mogą jedynie opóźnić – a nie zatrzymać – postęp choroby, dodaje.
Mayer zauważa, że pomimo dużego niezaspokojenia potrzeb pacjentów, rekrutacja do badań klinicznych może okazać się trudna. Ponieważ istnieje wiele zatwierdzonych lub badanych metod leczenia i sponsorzy mogą napotkać więcej przeszkód w rekrutacji pacjentów do badań w późniejszych fazach, wyjaśnia.
Według bazy danych Clinical Trials Database firmy GlobalData, w badaniach II i III fazy dotyczących DMD, które zakończyły się w ostatniej dekadzie, wzięło udział mniej pacjentów niż zakładano. Do badania fazy II zrekrutowano średnio 30 z 39 planowanych pacjentów, natomiast do badania fazy III zrekrutowano średnio 130 z 148 planowanych pacjentów.
Terapue Sarepta i Santhera czekają na potencjalne zatwierdzenia przez FDA
Terapia genowa SRP-9001 firmy Sarepta, znana również jako delandistrogena moxeparvovec, ma wyznaczoną datę PDUFA (The Prescription Drug User Fee Act – PDUFA) na 29 maja br. Na podstawie połączonych danych z trzech badań klinicznych (NCT03375164, NCT03769116, NCT04626674), wykazano, że terapia genowa SRP-90 01 zwiększa ekspresję mikrodystrofiny. Szanse na zatwierdzenia SRP-9001 ocenia się na 93% wg analiz prowadzonych przez Likelihood of Approval firmy GlobalData.”SRP-9001 może dostarczyć częściowo funkcjonalny gen dystrofiny, który wytwarza częściowo funkcjonalne białko dystrofiny” – wyjaśnia Mayer. „Oznacza to, że terapia nie powoduje całkowitego ustąpienia DMD, ale może zmniejszyć nasilenie choroby”.
Tymczasem syntetyczny steroid vamorolone firmy Santhera i ReveraGen ma wyznaczoną datę PDUFA na 26 października br. Badanie fazy IIb VISION-DMD (NCT03439670) porównuje vamorolone
z kortykosteroidem – prednizonem, który jest standardem w leczeniu DMD. Ocenia się, że vamorolone ma mieć podobne efekty terapeutyczne do kortykosteroidów przy poprawionym profilu bezpieczeństwa i tolerancji, a GlobalData ocenia prawdopodobieństwo zatwierdzenia leku na 89%.
„Sterydy są obecnie naprawdę najlepszą linią obrony w przypadku DMD, ale występuje wiele skutków ubocznych” – wyjaśnia dr Rachelle Crosbie, przewodnicząca wydziału, biologii integracyjnej i fizjologii, University of California Los Angeles. „Jestem bardzo entuzjastycznie nastawiona do wszelkich modulacji mających na celu poprawę efektów wtórnych”.
Trzy analizy badań klinicznych nad dystrofią mięśniową Duchenne’a
Firma FibroGen oczekuje w II kwartale 2023 roku danych wstępnych z badania fazy III pamrevlumabu (NCT04371666) u 92 pacjentów z nieambulatoryjną DMD. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy, badanie ocenia moduł Performance of the Upper Limb (PUL), który ocenia funkcjonalność u słabszych i nieambulatoryjnych pacjentów. Pamrevlumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które hamuje czynnik wzrostu tkanki łącznej, co może zwiększyć przyleganie komórek w celu poprawy funkcji mięśni. Według algorytmu GlobalData, prawdopodobieństwo zatwierdzenia leku wynosi 36%, a dane z III fazy wciąż czekają na zatwierdzenie.
W międzyczasie firma Capricor spodziewa się wstępnych danych III fazy (NCT05126758) dotyczących terapii allogenicznymi komórkami macierzystymi CAP-1002 w połowie 2023 roku. Badanie ocenia 68 pacjentów z DMD, zarówno ambulatoryjnych, jak i nieambulatoryjnych, również wykorzystując moduł PUL jako pierwszorzędowy punkt końcowy. GlobalData określa prawdopodobieństwo zatwierdzenia na 31%.
Z kolei terapia CAP-1002 wykorzystuje komórki macierzyste pochodzące z serca do tworzenia nowego miokardium w mięśniach i tętnicach, potencjalnie regenerując utraconą funkcję mięśni. „Jeśli wszystko pójdzie dobrze, ogromną nadzieją byłoby to, że CAP-1002 mógłby przywrócić utraconą funkcję” – mówi Mayer.
Na końcu listy znajduje się mała cząsteczka EDG-5506 firmy Edgewise, której dane z badania fazy II powinny być dostępne w drugiej połowie 2023 roku. Badanie II fazy LYNX (NCT05540860) ocenia bezpieczeństwo jako główny cel, a drugorzędowe punkty końcowe skupiają się na biomarkerach choroby i farmakokinetyce. Terapia EDG-5506 ma na celu poprawę skurczu mięśni poprzez oddziaływanie na enzym ATPazę. Jednakże, ta mała cząsteczka nie jest modyfikowana przez chorobę, wyjaśnia Varghese John, doktor chemii medycznej z UCLA. Na tym wczesnym etapie rozwoju, GlobalData ocenia prawdopodobieństwo zatwierdzenia na 14%.
Na podstawie: clinicaltrialsarena.com