Analogi peptydu glukagonopodobnego typu 1 (GLP-1) to leki, które zrewolucjonizowały krajobraz leczenia cukrzycy i otyłości. Naśladują one działanie GLP-1 – hormonu jelitowego uwalnianego do krążenia w odpowiedzi na strawiony pokarm, który reguluje stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzanie komórkek β trzustki do wydzielania insuliny, hamuje wydzielanie glukagonu, spowalnia opróżnianie żołądka i zmniejsza łaknienie.
Naukowcy postanowili sprawdzić, czy jest możliwa regulacja wytwarzania fizjologicznego GLP-1 dzięki zastosowaniu nowoczesnych osiągnięć inżynierii genetycznej. Eksperymentalna terapia genowa podana mysiemu modelowi otyłości jako pojedyncza dawka leczenia wykazała poprawę składu ciała i stężenia glukozy na czczo porównywalną z tymi uzyskanymi przy użyciu agonisty GLP-1 semaglutydu, bez późniejszego wzrostu poziomu tkanki tłuszczowej i poziomu glikemii, które są kluczowym problemem przy odstawianiu leków będących agonistami receptora GLP-1.
Terapia genowa oparta na wektorze wirusowym związanym z adenowirusami (adeno-associated virus, AAV) została zaprojektowana w celu wywołania trwałej produkcji peptydu GLP-1 przez wyspy trzustki, co teoretycznie mogłoby wyeliminować potrzebę regularnego podawania agonistów receptora GLP-1. Po wstępnych badaniach przedklinicznych wykazujących korzyści u świń z Jukatanu, autorzy przetestowali terapię genową trzustki na myszach, które stanowią potwierdzony model otyłości wywołanej dietą.
Myszy zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę terapii genowej (n=10), codziennych podskórnych zastrzyków semaglutydu (n=10; 10 nmol/kg/d przez 4 tygodnie), placebo terapii genowej (n=8) lub placebo semaglutydu (n=8). Terapia genowa była dostarczana bezpośrednio do trzustki za pomocą nakłucia igłą, przy użyciu metody podobnej do procedur powszechnie wykonywanych przez endoskopistów przewodu pokarmowego, co pozwoliło ograniczyć narażenia związane z podaniem systemowym. Po 4 tygodniach zaprzestano podawania semaglutydu, a pięć z 10 myszy z tej grupy zostało losowo przydzielonych do terapii genowej, podczas gdy pozostałe pięć otrzymywało placebo.
W 4. tygodniu grupa otrzymująca terapię genową odnotowała redukcję masy tłuszczu o 21% w porównaniu z 16% w grupie semaglutydu (P<0,05; obie grupy P<0,0001 w porównaniu z placebo). Grupy terapii genowej i semaglutydu zachowały masę beztłuszczową, tracąc jedynie 5% masy ciała (obie P<0,0001 w porównaniu z placebo).
W 8. tygodniu myszy, którym odstawiono semaglutyd, odnotowały niemal całkowite odwrócenie efektu utraty tkanki tłuszczowej i masy beztłuszczowej obserwowanej w 4. tygodniu, powracając odpowiednio do 1% i 2% poniżej wartości początkowej, podczas gdy myszy, którym odstawiono semaglutyd i którym następnie podano terapię genową, utrzymały redukcję tkanki tłuszczowej o 17% (P<0,01) i masy beztłuszczowej o 5% (P<0,0001). Znaczną poprawę glikemii na czczo zaobserwowano u myszy leczonych terapią genową i semaglutydem w 4. tygodniu (oba 18%; P<0.0001). Podczas gdy odstawienie semaglutydu spowodowało powrót glikemii na czczo do wartości wyjściowych w 8. tygodniu, u myszy, które początkowo otrzymywały terapię genową lub zostały przełączone na tę terapię, utrzymano redukcję glikemii na czczo o 21% i 22% w 8. tygodniu (P<0,0001 i P<0,001). W żadnej z grup nie zaobserwowano oznak zapalenia trzustki ani jej uszkodzenia.
Wyniki badania zostały zaprezentowane 23 czerwca 2024 r. na dorocznym spotkaniu 84. sesji naukowej Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetologicznego (American Diabetes Association, ADA) (streszczenie nr 261-OR).
– Wyniki sugerują, że terapia może stanowić korzystną alternatywę od przewlekłego leczenia analogami GLP-1, które pozwala ludziom utrzymać redukcje wagi i korzyści z redukcji poziomu glikemii we krwi – powiedział w oświadczeniu prasowym pierwszy autor badania, dr n. med. Harith Rajagopalan, współzałożyciel i dyrektor generalny firmy Fractyl Health Inc., która opracowuje terapię genową. – Terapia jest opracowywana jako kandydat w leczeniu cukrzycy typu 2. Trwają prace nad rozpoczęciem pierwszego badania [tej terapii] w cukrzycy t. 2 na ludziach w 2025 r. – zauważył Rajagopalan, przedstawiając wyniki na 84. sesji naukowej ADA. Obecnie terapia genowa w cukrzycy t. 2 znajduje się na wczesnym etapie rozwoju i nie została oceniona przez żaden organ regulacyjny pod kątem wykorzystania w celach badawczych lub komercyjnych.
Na podstawie: medscape.com