Wyniki badań przedklinicznych oraz klinicznych wczesnej fazy dają bardzo obiecujące wyniki odnośnie do zastosowania terapii genowych w chorobie Alzheimera. Niestety, dopiero kolejne lata pokażą, czy leczenie to ma szansę zostać wprowadzone do klinik.
Choroba Alzheimera to postępująca choroba zwyrodnieniowa mózgu, która prowadzi do występowania zaburzeń pamięci i zachowania. Stanowi najczęstszą przyczynę otępienia u pacjentów powyżej 65. roku życia. Ryzyko zachorowania istotnie zwiększa się wraz z wiekiem, osiągając nawet 30% u osób w wieku 80 lat i starszych. Coraz dłuższa oczekiwana długość życia, a co za tym idzie starzenie się społeczeństwa, sprawia, że choroba ta staje się coraz powszechniejszym problemem. Szacuje się, że choroba Alzheimera w Polsce dotyka ponad 200-350 tysięcy osób, a w na całym świecie dotyczy nawet 21 milionów osób. Pomimo tak ogromnej skali problemu dostępne jest jedynie leczenie objawowe, które spowalnia rozwój choroby, nie jest jednak w stanie zahamować jej rozwoju.
Przyczyny choroby Alzheimera
Istotą choroby jest odkładanie się w mózgu patologicznych białek – w tym, beta amyloidu i białka tau. Białka te prowadzą do śmierci neuronów cholinergicznych, zmniejszenia ilości neuroprzekaźnika – acetylocholiny, a w efekcie końcowym – do zaburzeń funkcjonowania układu nerwowego. Przyczyny prowadzące do rozwoju choroby Alzheimera nie są dokładnie poznane. Jedynie 1-5% przypadków występuje rodzinnie i jest związane z mutacjami w obrębie jednego genów, uznanych za odpowiedzialne za rozwój choroby, takich jak gen białka prekursorowego amyloidu beta lub geny preseniliny. Pozostałe 95% to przypadki sporadyczne i uważa się, że za ich rozwój mogą być odpowiedzialne zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe.
Objawy choroby Alzheimera
Klasyczny obraz choroby Alzheimera obejmuje postępujące zaburzenia funkcji poznawczych, przede wszystkim pamięci świeżej. Początkowo są one łagodne i nie upośledzają codziennej aktywności pacjenta, co sprawia, że choroba może zostać nierozpoznana przez wiele lat. W późniejszych fazach choroby pojawiają się: zaburzenia zachowania, apatia, zaburzenia rytmu snu i czuwania, zaburzenia wzrokowo-przestrzenne, a także urojenia. Osoby chore mogą mieć na przykład kłopoty z dotarciem do celu, nawet w znanym sobie otoczeniu, wykonywaniem codziennych czynności pielęgnacyjnych, a nawet rozpoznawaniem członków rodziny. Uznaje się, że choroba może prowadzić do śmierci, zwykle jednak pacjenci umierają z powodu powikłań związanych z unieruchomieniem lub z powodu chorób towarzyszących.
Aktualne leczenie
Dostępne leczenie w chorobie Alzheimera ma charakter objawowy. Podstawą farmakoterapii są leki zwiększające stężenie acetylocholiny, takie jak rywastygmina, donepezil i galantamina. Stosuje się również memantynę, która blokuje receptor dla kwasu glutaminowego, innego neuroprzekaźnika związanego z występowaniem objawów otępiennych. W niektórych przypadkach stosuje się leki o działaniu przeciwdepresyjnym, przeciwlękowym lub nasennym. W celu spowolnienia rozwoju choroby zaleca się również oddziaływanie psychologiczne: terapię kognitywną, zajęciową czy środowiskową. Leczenie nie prowadzi jednak do zatrzymania choroby, a jedynie do jej spowolnienia i musi być kontynuowane do końca życia pacjenta.
Terapia genowa w chorobie Alzheimera – badania przedkliniczne i kliniczne
Jako, że nie stwierdzono żadnej mutacji bezpośrednio odpowiedzialnej za rozwój choroby Alzheimera, celem potencjalnych terapii genowych jest odwrócenie nieprawidłowych mechanizmów prowadzących do obumarcia komórek nerwowych. Część badań prowadzonych w tym obszarze skupia się na użyciu genu czynnika wzrostu nerwów (ang. nerve growth factor – NGF), którego ochronne działanie na neurony cholinergiczne udowodniono w badaniach na małpach naczelnych. W badaniach przedklinicznych na modelu mysim lub szczurzym NGF był dostarczany przy użyciu genetycznie zmodyfikowanych neuronalnych komórek macierzystych albo wektora adenowirusowego (AAV2). Wykazano zwiększenie przeżywalności neuronów cholinergicznych, a także poprawę funkcji poznawczych gryzoni, w tym pamięci i zdolności uczenia się. Terapię genową dostarczającą NGF przy użyciu autologicznych fibroblastów oceniano również w badaniu klinicznym I fazy, gdzie u wszystkich 10 pacjentów włączonych do badania zaobserwowano wzrost neuronów cholinergicznych. Skutki zastosowanej terapii utrzymywały się nawet do 10 lat obserwacji, w tym okresie nie stwierdzono również żadnych poważnych skutków ubocznych zastosowanej terapii.
Pozytywne wyniki w badaniach przedklinicznych obserwowano również w mysich modelach choroby Alzheimera, u których zastosowano zmodyfikowane komórki macierzyste dostarczające neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived neurotrophic factor – BDNF). BDNF jest czynnikiem wzrostu układu nerwowego, który reguluje funkcje neuronów w kluczowych obwodach pamięci mózgu (korze śródwęchowej i hipokampie), zmniejsza utratę komórek, stymuluje ich funkcję i buduje nowe połączenia między komórkami mózgu w modelach zwierzęcych. Terapia ta znacznie poprawiała zdolności poznawcze i plastyczność synaptyczną gryzoni. Aktualnie prowadzona jest rekrutacja do otwartego badania klinicznego I fazy oceniającego terapię genową AAV2-BDNF we wczesnej chorobie Alzheimera i łagodnych zaburzeniach poznawczych.
Kolejne prowadzone badanie kliniczne ocenia wykorzystanie terapii genowej dostarczającej aktywną telomerazę (hTERT) przy użyciu wektora AAV. Podstawową rolę TERT jest wydłużanie telomerów, czyli końcowych fragmentów chromosomów, chroniących je przed uszkodzeniem podczas kopiowania, które typowo skracają się przy każdym podziale komórek. Dodatkowo wykazano, że TERT może również pełnić funkcje ochronne poprzez inne mechanizmy, miedzy innymi poprzez interakcje z mitochondriami. Badania prowadzone w ostatniej dekadzie wykazały, że TERT ulega ekspresji w cytoplazmie dojrzałych ludzkich neuronów. Co ciekawe, poziom ekspresji TERT wykazuje odwrotną korelację z poziomem patologicznego białka tau. Pozwoliło to naukowcom wysunąć wniosek, że białko TERT chroni przez odkładaniem nieprawidłowego białka tau w neuronach mózgu dorosłego człowieka. W aktualnie prowadzonym badaniu klinicznym naukowcy chcą ocenić, czy wydłużenie telomerów pomoże zapobiec, opóźnić, a nawet odwrócić rozwój choroby Alzheimera. Oczekują oni, że terapia będzie mieć bezpośredni wpływ na funkcje poznawcze i jakość życia pacjentów.
W czerwcu br. rozpoczęto również rekrutację do najnowszego badania klinicznego nad terapią genową, która wykorzystuje wektor wirusowy (AAVrh10) do kierowania ekspresją ludzkiego białka apolipoproteiny E2 (APOE2) w ośrodkowym układzie nerwowym. Wcześniejsze badania wykazały, że izoformy genu APOE silnie wpływają na ryzyko rozwoju choroby Alzheimera – APOE4 wiąże się z przyspieszeniem akumulacji amyloidu w mózgu przez co zwiększa ryzyko wystąpienia choroby, natomiast APOE2 ma odwrotny efekt. W badaniach przedklinicznych na myszach i ssakach naczelnych innych niż człowiek zastosowanie terapii genowej AAVrh10- APOE2 zwiększało ekspresję pożądanej izoformy genu w tkance mózgowej oraz prowadziła do zmniejszenia poziomu odkładania amyloidu.
Wczesne nadzieje czy realna szansa?
Wyniki badań przedklinicznych oraz klinicznych wczesnej fazy dają bardzo obiecujące wyniki odnośnie zastosowania terapii genowych w chorobie Alzheimera. Niestety, dopiero kolejne lata pokażą czy leczenie to ma szansę zostać wprowadzone do kliniki. Poważnym ograniczeniem jest fakt, że badane oceniane są jedynie na wczesnym etapie choroby, pozostawiając ogromną lukę w leczeniu chorych zdiagnozowanym w bardziej zaawansowanych stadiach. Pozostaje również pytanie czy potencjalne koszty terapii genowej pozwolą na wprowadzenie jej do powszechnej praktyki medycznej. Niesamowity jest jednak fakt, że terapie genowe dają szansę na zatrzymanie lub nawet odwrócenie skutków chorób, które dotychczas pozostawały nieuleczalne. Być może jest to dopiero wstęp do ogromnego postępu w leczeniu tego typu schorzeń.
Bibliografia:
Banaszkiewicz K, Choroba Alzheimera, Medycyna Praktyczna, https://www.mp.pl/pacjent/neurologia/choroby/151134,choroba-alzheimera [dostęp online z: 10.11.2022]
Lee HJ, Lim IJ, Park SW, Kim YB, Ko Y, Kim SU. Human Neural Stem Cells Genetically Modified to Express Human Nerve Growth Factor (NGF) Gene Restore Cognition in the Mouse with Ibotenic Acid-Induced Cognitive Dysfunction. Cell Transplant. 2012;21:2487–2496
Parambi DGT, Alharbi KS, Kumar R, Harilal S, Batiha GE, Cruz-Martins N, Magdy O, Musa A, Panda DS, Mathew B. Gene Therapy Approach with an Emphasis on Growth Factors: Theoretical and Clinical Outcomes in Neurodegenerative Diseases. Mol Neurobiol. 2022 Jan;59(1):191-233. doi: 10.1007/s12035-021-02555-y. Epub 2021 Oct 15. PMID: 34655056; PMCID: PMC8518903.
Spilsbury A, Miwa S, Attems J, Saretzki G. The role of telomerase protein TERT in Alzheimer’s disease and in tau-related pathology in vitro. J Neurosci. 2015 Jan 28;35(4):1659-74. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2925-14.2015. PMID: 25632141; PMCID: PMC4308607.
Tuszynski MH, Thal L, Pay M, Salmon DP, U HS, Bakay R, Patel P, Blesch A, Vahlsing HL, Ho G, Tong G, Potkin SG, Fallon J, Hansen L, Mufson EJ, Kordower JH, Gall C, Conner J. A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer disease. Nat Med. 2005 May;11(5):551-5. doi: 10.1038/nm1239. Epub 2005 Apr 24. PMID: 15852017.
Tuszynski MH, Yang JH, Barba D, U HS, Bakay RA, Pay MM, Masliah E, Conner JM, Kobalka P, Roy S, Nagahara AH. Nerve Growth Factor Gene Therapy: Activation of Neuronal Responses in Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2015 Oct;72(10):1139-47. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.1807. PMID: 26302439; PMCID: PMC4944824.
Wu C-C, Lien C-C, Hou W-H, Chiang P-M, Tsai K-J. Gain of BDNF Function in Engrafted Neural Stem Cells Promotes the Therapeutic Potential for Alzheimer’s Disease. Sci Rep. 2016;6:1–16.
Wu S, Sasaki A, Yoshimoto R, Kawahara Y, Manabe T, Kataoka K, Asashima M, Yuge L. Neural stem cells improve learning and memory in rats with Alzheimer’s disease. Pathobiology. 2008;75(3):186-94. doi: 10.1159/000124979. PMID: 18550916.
https://www.alzforum.org/therapeutics/lx1001 [dostęp z: 14.11.2022]
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Alzheimer+Disease&term=gene+therapy&cntry=&state=&city=&dist [dostęp z: 14.11.2022]