Trastuzumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne, które łączy się selektywnie z receptorem ludzkiego czynnika wzrostu naskórka 2 (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2). Preparat jest stosowany do leczenia raka sutka z przerzutami, w którym istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu choroby i zwiększa stopień odpowiedzi na leczenie. Nawet u połowy pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HER2+ rozwijają się przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ogólnoustrojowe podanie przeciwciała anty-HER2 wywiera ograniczony wpływ na komórki nowotworowe obecne w OUN, ponieważ bariera krew-mózg zapobiega przedostawaniu się leków biologicznych o dużej masie cząsteczkowej. Zmienne tempo dyfuzji w przestrzeni pozakomórkowej i szybka wymiana płynu mózgowo-rdzeniowego dodatkowo ograniczają skuteczność leczenia celowanego w przypadku przerzutów do mózgu. Alternatywą są kilkukrotne dokanałowe podania trastazumabu, które nie są jednak częścią standardu leczenia przerzutowego HER-2-dodatniego raka piersi. Pomimo korzyści, utrzymanie skutecznej odpowiedzi na lek często wymaga regularnych, cotygodniowych zastrzyków trastuzumabu. Brak przestrzegania tego schematu można przynajmniej częściowo przypisać wyzwaniom związanym ze zwiększonym ryzykiem powikłań pozabiegowych (np. krwawień i infekcji) oraz koniecznością częstego dostępu do specjalistycznych placówek opieki zdrowotnej
Jako alternatywę naukowcy z Uniwersytetu w Pensylwanii opracowali nowatorską terapię genową opartą na wektorze wirusowym związanym z adenowirusem (AAV – adeno-associated virus) przenoszącym zoptymalizowaną pod względem kodonów sekwencję trastuzumabu sterowaną promotorem ubikwityny C (UbC) (AAV9.UbC.trastuzumab). Terapia genowa jest podawana w jednorazowym wstrzyknięciu dooponowym. Wyniki przedklinicznego badania oceniającego skuteczność zaproponowanej metody na modelu zwierzęcym opublikowano w marcu br. na łamach czasopisma Cancer Gene Therapy.
Ekspresję transgenu oceniano u dorosłych myszy Rag1 i naczelnych innych niż ludzie po pojedynczym wstrzyknięciu dokomorowym AAV9.UbC.trastuzumabu. Ekspresję oceniano, stosując PCR w czasie rzeczywistym, test ELISA i Western blot, hybrydyzację in situ, sekwencjonowanie jednoniciowego jądrowego RNA i chromatografię cieczową ze spektrometrią mas. Skuteczność przeciwnowotworową oceniano w ksenoprzeszczepach linii komórkowych raka piersi HER2+ do mózgu (BT-474, MDA-MB-453). Ekspresję transgenu potwierdzono w homogenatach mózgu myszy Rag1 po pojedynczym wstrzyknięciu dokomorowym AAV9.UbC.trastuzumabu (1×1011 kopii genomu wektora/mysz), a postęp nowotworu został zahamowany w ksenoprzeszczepowych modelach przerzutów z piersi do mózgu. U ssaków naczelnych dokomorowe podawanie AAV9.UbC.trastuzumabu (3×1013 kopii genomu/zwierzę) było dobrze tolerowane (36–37 dni życia) i skutkowało ekspresją transgenu w tkankach OUN i płynie mózgowo-rdzeniowym na poziomach wystarczających do wywołania całkowitej remisji nowotworu w mózgowych ksenoprzeszczepach MDA-MB-453.
W podsumowaniu autorzy podkreślili, że zastosowanie AAV9.UbC.trastuzumabu w modelu zwierzęcym skutkowało zadowalającą ekspresją sekwencji trastuzumabu oraz prowadziło do remisji nowotworu. Po udowodnieniu bezpieczeństwa klinicznego ta terapia genowa może stanowić realną metodę leczenia nowotworów złośliwych HER2+OUN.
Na podstawie: